FORMY — Formation de la myéline

Les fonctions complexes du système nerveux reposent sur deux grandes familles de cellules : les neurones d’une part et les cellules gliales d’autre part. Alors que les neurones sont responsables du traitement des informations, les cellules gliales assurent une grande palette de fonctions de soutien. Chez les vertébrés, certaines cellules gliales (oligodendrocyte dans le système nerveux central et cellule de Schwann dans le système nerveux périphérique), sont responsables de la synthèse de la gaine de myéline, qui enroulée autour des axones à longue projection, pourvoie à leur isolement électrique, assure une accélération considérable de la vitesse de conduction de l’influx nerveux et en subvenant à leur soutien métabolique est nécessaire à leur survie. De ce fait il est clair que l’acquisition de la gaine de myéline a été un élément clef du succès évolutif des vertébrés, alors que chez les invertébrés les cellules gliales ne sont pas capables de former une gaine de myéline. Malheureusement, la survenue de démyélinisation, c’est à dire de la perte de la gaine de myéline, dans certaines affections neurologiques humaines, dont la plus fréquente est la Sclérose en Plaques (SEP), est extrêmement délétère pouvant conduire à un handicap sensori-moteur sévère et permanent. Bien que puisse survenir dans la SEP une remyélinisation spontanée, les études neuropathologiques ont clairement illustré que ce mécanisme remarquable de réparation des lésions de démyélinisation est le plus souvent insuffisant, malgré la présence en abondance, dans et autour des lésions, de cellules du lignage oligodendrocytaire. Quelles sont les raisons qui empêchent ces cellules de remyéliniser ? Est-ce une absence à la surface des axones de molécules attractives ou au contraire ces axones dénudés expriment-ils à leur surface des molécules répulsives, inhibitrices de la myélinisation ? Alternativement est-ce le programme de myélinisation oligodendroglial qui est inhibé par la présence de quelques facteurs inconnus ? Notre ambition réside dans notre volonté d’amener biologistes et physiciens théoriciens à déchiffrer les mécanismes moléculaires qui contrôlent les interactions entre neurones et cellules gliales et de briser le code qui empêche les cellules gliales d’invertébrés de s’enrouler autour des axones. Nous souhaitons dans le même temps, grâce à la présence dans notre groupe d’une philosophe historienne des sciences, développer le cadre théorique qui nous permet d’aboutir à nos résultats dans le contexte des progrès scientifiques antérieurs et présents. Dans une premier temps nous définirons les bases physiques de la sélection naturelle et nous appuierons sur un modèle simple d’invertébré (la drosophile) afin de définir les réquisits génétiques nécessaires au développement de l’enroulement des axones par les cellules gliales. Afin d’identifier les traits conservés au cours de l’évolution, les gènes d’intérêt seront testés dans un système vertébré, en les appliquant à notre système déjà bien établi de chimère invertébré-vertébré (Drosophile-Xénope) en co-culture ainsi que par transplantation intra cérébrale. La perspective historique nous conduira à articuler nos approches expérimentales et à peaufiner nos modèles de fibres nerveuses. Le but de notre projet est donc de découvrir le minimum requis pour induire un programme de myélinisation sous un angle complètement innovant jamais appliqué, à notre connaissance, à ce jour. Nous anticipons qu’outre les apports théoriques fondamentaux de notre démarche, briser le code du programme de myélinisation, c’est à dire d’enroulements successifs autour des axones, ouvrira des perspectives originales et inattendues de traitement des maladies démyélinisantes.